Severin Blunier 

Una valutazione di due metodi per ridurre la dose di radiazioni nei tessuti sani

Questo articolo riassume i risultati più importanti del lavoro di diploma dell'autore che si occupa della radioterapia percutanea (EBRT) della prostata sull’acceleratore lineare (Linac) con l’impiego di due diversi metodi per ridurre le dosi di radiazioni applicate involontariamente nel tessuto sano circostante, soprattutto nel retto: lo SpaceOAR e l'irradiazione tramite tracciamento del kV. Lo scopo del lavoro è quello di fornire ai tecnici di radiologia medica SSS/SUP conoscenze approfondite riguardo alla pianificazione e all'esecuzione delle radiazioni, nonché all’assistenza del paziente. Viene inoltre mostrato quali schemi di frazionamento sono consentiti od ottimizzati dai due metodi.

Situazione iniziale e sfide
Lo scopo di ogni irradiazione della prostata è l'applicazione mirata di alte dosi di radiazioni nel volume target pianificato (PTV) e allo stesso tempo la protezione dei tessuti sani circostanti. Con uno schema di irradiazione convenzionale per il cancro della prostata localizzato con un approccio terapeutico curativo, la dose individuale giornaliera per frazione è di 1,8-2,0 Gray (Gy) e una dose totale di circa 78 Gy, il che si traduce in un periodo di cura fino a otto settimane (Papachristofilou, 2021). Una sfida dell'EBRT della prostata è, da un lato, l'immediata vicinanza al retto e la conseguente applicazione di dosi indesiderate nel suddetto organo a rischio (OAR). Dall'altro lato, la prostata è un organo mobile che può spostarsi di ±10 mm durante una sessione di irradiazione. Per questo motivo, sono necessari margini di sicurezza di ± 8–10 mm per le irradiazioni senza tracciamento in tempo reale al fine di rilevare completamente il volume target clinico (CTV) durante l’irradiazione quotidiana. Secondo meta-analisi della radioterapia convenzionalmente frazionata, nonostante i progressi tecnologici negli apparecchi e nelle tecniche di irradiazione, come la radioterapia a intensità modulata (IMRT) dinamica, il controllo quotidiano del posizionamento utilizzando la tomografia computerizzata cone beam (CBCT) e la corrispondenza dei marcatori in oro impiantati, gli effetti collaterali cronici del retto di grado 2 e 3 si verificano ancora nel 14-25% dei casi (Michael Harvey, 2022, p. 280). Le tossicità acute e croniche dipendono dal volume irradiato e dalla dose di radiazioni; anche gli effetti collaterali acuti sono strettamente correlati alla dose giornaliera somministrata. Ciò significa che maggiore è il volume irradiato dell'OAR e più alta è la dose applicata, maggiore è il tasso di effetti collaterali. È quindi chiaro che la migliore profilassi di effetti collaterali indesiderati è ridurre al minimo la dose di radiazioni sull'OAR circostante (Fröhner, 2023, p. 1581).

Riduzione della dose di radiazioni nel retto utilizzando SpaceOAR
Un modo per ridurre la tossicità rettale durante l’EBRT consiste nell’aumentare la distanza tra la prostata e il retto. Le due strutture sono anatomicamente separate l'una dall'altra di 2-3 mm da tessuto connettivale e di supporto. Con l'impianto transperineale di un idrogel SpaceOAR nel tessuto adiposo areolare lasso tra il retto e la prostata, la distanza viene aumentata a ± 10 mm, a condizione che l'idrogel sia distribuito simmetricamente. Il distanziatore è realizzato in polietilenglicole biodegradabile, che rimane stabile e inalterato in sede per tre mesi. Dopo nove mesi, l'idrogel viene assorbito dall'organismo ed espulso per via renale. Affinché l'idrogel possa essere visto nella TC pianificata, è stata introdotta la versione ottimizzata 2020 SpaceOAR VUE, che è stata miscelata con un mezzo di contrasto contenente iodio all'1%. Uno studio che ha valutato la distribuzione simmetrica del distanziatore in 160 pazienti è stato in grado di dimostrare che una distribuzione simmetrica dell’idrogel è stata ottenuta in tutti e tre i piani spaziali in 117 pazienti ed era quindi applicabile per la maggior parte dei pazienti (Andrew H Yates, 2023, p.1)

Fig.1: Esempio di distribuzione asimmetrica dello SpaceOAR VUE
La freccia gialla contrassegna SpaceOAR VUE; nell'area della freccia rossa non c'è idrogel, quindi il retto è coperto dal volume target (linea rossa di isodose) (USB, 2023).

Quali risultati si possono ottenere con uno SpaceOAR?
L'effetto positivo di SpaceOAR sulla tossicità rettale durante l'EBRT è stato dimostrato da vari studi. La frazione di volume percentuale (V) del retto che riceve una dose di radiazioni superiore a x-Gy è stata esaminata calcolando e confrontando i programmi di radiazione prima e dopo l'impianto di distanziatori in idrogel. In un volume V70 è stato possibile dimostrare una riduzione della dose del 69–78%, il che ha comportato nel 97% dei pazienti una riduzione media del >25% del volume rettale che riceve almeno 70 Gy. Per quanto riguarda i valori dosimetrici della vescica urinaria, non sono state riscontrate differenze significative tra pazienti con e senza distanziatori. La tossicità del bulbo del pene ha subito, in un volume V10-V30, una riduzione della dose media di 18 Gy nel gruppo SpaceOAR rispetto a 22,8 Gy nel gruppo senza distanziatore. L'influenza dello SpaceOAR sul movimento intrafrazionale della prostata è stata studiata anche in vari ambienti professionali che hanno fatto registrare risultati diversi. Tuttavia, la maggior parte dei risultati indica che il movimento della prostata non viene ridotto in modo coerente dall’uso di un distanziatore (Winter, Reddy e Li, 2023, pp. 35-36).

Effetti collaterali con SpaceOAR
Sebbene sia stato dimostrato che il volume rettale irradiato involontariamente potrebbe essere ridotto, sono stati pubblicati studi che mostrano una differenza non significativa negli eventi avversi acuti tra pazienti con e senza SpaceOAR. Per quanto riguarda gli effetti collaterali cronici del retto, tre anni dopo l'EBRT, è stata osservata una riduzione delle tossicità di grado 1 e di grado > 2 nei pazienti irradiati con SpaceOAR. Per le tossicità croniche delle vie urinarie di grado > 2, non è stato possibile osservare differenze significative tra i gruppi confrontati. Per quanto riguarda la funzione erettile, i pazienti del gruppo SpaceOAR hanno riportato risultati significativamente migliori dopo tre anni, che potrebbero essere correlati all’applicazione di una dose inferiore nel bulbo del pene o nel fascio neurovascolare (Michael Harvey, 2022, p. 284).

Riduzione della dose di radiazioni all'OAR utilizzando il tracciamento del kV
Utilizzando il tracciamento del kV, il movimento della prostata viene monitorato in tempo reale utilizzando marcatori in oro in essa impiantati. Se tali marcatori si trovano al di fuori di una zona di tolleranza predefinita, l'irradiazione viene interrotta e la posizione della tavola di irradiazione viene corretta. I moderni Linac possono essere dotati di tecnologia integrata di imaging e gestione del movimento che consente il monitoraggio e la verifica visiva del movimento del marcatore. A questo scopo, l’apparecchio crea immagini kV planari della regione target a determinati intervalli durante la rotazione del gantry. I marcatori vengono segmentati nelle immagini kV registrate e confrontati e abbinati con le radiografie ricostruite digitalmente (DRR), che vengono calcolate dai dati CT di pianificazione. Se un marcatore in oro si trova al di fuori del contorno di tolleranza, l'irradiazione può essere interrotta automaticamente o manualmente (Guneet Kaur e. A., 2019, pp. 585-586). Con l'uso del tracciamento 2D del kV, i margini di sicurezza del volume target pianificato (PTV) possono essere ridotti a ± 3-5 mm, riducendo la dose di radiazioni applicata involontariamente all'OAR circostante.

Fig. 2: Esempio di immagini kV acquisite durante l'irradiazione
I cerchi verdi, rossi e arancioni rappresentano le regioni di tolleranza attorno ai marcatori in oro. Nell'immagine centrale la tolleranza è stata superata, nell'immagine a destra un marcatore non viene riconosciuto dal software (arancione) (Guneet Kaur J. L., 2022).

Ulteriori possibilità fornite dai due metodi
Un'irradiazione con SpaceOAR o il tracciamento del kV consente l'uso od ottimizza la tollerabilità della radioterapia negli schemi di frazionamento con dosi singole più elevate. Ciò rende il loro utilizzo adatto sia alla radioterapia moderatamente ipofrazionata con 20 x 3 Gy che alla radioterapia stereotassica SBRT con 5 x 7,25 Gy. Per quanto riguarda gli effetti collaterali dei citati schemi di frazionamento, in futuro dovranno essere condotti ulteriori studi al fine di pubblicare risultati significativi. Tuttavia, SpaceOAR e il tracciamento del kV sono generalmente considerati una promettente strategia di prevenzione degli effetti collaterali avversi (Michael Harvey, 2022, pp. 283-284).

Perché dosi individuali elevate hanno senso nell’irradiazione della prostata?
Il rapporto α/β fornisce informazioni sulla sensibilità alle radiazioni o sulla capacità di riparazione di alcune cellule dopo un danno subletale da radiazioni. Le cellule con bassi valori α/β reagiscono in modo più sensibile alle radiazioni applicate in dosi singole elevate. I valori α/β possono essere calcolati a partire da dati clinici, consentendo di confrontare l'efficacia biologica di diversi schemi di irradiazione. Studi clinici hanno dimostrato valori α/β eccezionalmente bassi di circa 1,5 Gy per il cancro alla prostata, che si sono rivelati inferiori a quelli della maggior parte dei tessuti pelvici (Fischer-Valuck, 2018).

Applicando la dose singola più elevata, è possibile ridurre il tempo complessivo del trattamento e risparmiare sui costi. La non inferiorità di un ipofrazionamento moderato – rispetto al frazionamento convenzionale – è stata dimostrata in diversi studi che hanno esaminato il controllo del tumore e la tossicità tardiva dopo cinque anni (David I. Pryor, 2017, pp. 232-233).

Discussione
Le differenze negli effetti collaterali acuti tra i gruppi con e senza distanziatore sono state sorprendentemente esigue, se si prendono in considerazione i risultati positivi del distanziatore sulla distribuzione della dose nel retto. Nella letteratura utilizzata non sono state fornite ragioni o ipotesi al riguardo. È possibile che nonostante l'uso del distanziatore venga superata la dose soglia per i danni deterministici delle radiazioni agli organi circostanti, con conseguenti effetti collaterali acuti. D'altro canto va anche detto che la IMRT dinamica in combinazione con l'IGRT senza distanziatori ha già fatto registrare ottimi risultati.

Sebbene il lavoro sia riuscito a dimostrare che il tracciamento del kV è associato in modo affidabile a margini CTV-PTV inferiori e a una distribuzione della dose ottimizzata nel tessuto, anche dopo un'ampia ricerca in letteratura, è stato possibile trovare solo pochissimi risultati sugli effetti collaterali. Da un lato si attendono anche risultati di studi a lungo termine, mentre dall’altro, con la riduzione dei margini, potranno essere utilizzati ulteriori, nuovi schemi di frazionamento con dosi singole più elevate, che necessitano anch'essi di verifica in studi a lungo termine.

Conclusione e prospettive
Nuovi prodotti e metodi di irradiazione richiedono una revisione e una valutazione complete attraverso studi a lungo termine per dimostrare il beneficio clinico. Occorre attendere gli studi a lungo termine sullo SpaceOAR e sul tracciamento del kV per poter fare affermazioni più precise sugli effetti collaterali e sui benefici. Tuttavia, i primi risultati mostrano un valore aggiunto dei due metodi nell’EBRT della prostata.

Il futuro della radioterapia per il cancro alla prostata risiede nell’implementazione di schemi di cure ipofrazionati, riducendo così la durata complessiva delle cure per i pazienti. Allo stesso tempo è possibile risparmiare sui costi e curare più pazienti in un determinato periodo di tempo. Il lavoro spiega dal punto di vista radiobiologico perché questi schemi hanno senso e costituisce quindi la base per questa comprensione, che può essere trasferita anche all'irradiazione del cancro al seno, che presenta anch'esso bassi valori α/β.